Kaiyun官網(wǎng)登錄入口 開云網(wǎng)站一針 2300 萬、曾刷新世界最貴藥物榜單的療法 Elevidys，最近接連死亡病例。

　　上周五，美國 FDA 出于安全考慮，要求這一療法停售。然而，藥企卻強硬地表示拒絕，公開與 FDA 對抗。

　　2023 年 6 月 22 日，一款名為 Elevidys 的藥物獲得 FDA 加速批準。隨后，這款定價為 320 萬美元一個療程的新藥迅速躋身上榜，成為了當前全世界第二貴的藥。（點擊查看丁香園往期內(nèi)容：2300 萬一針！刷新世界最貴藥榜單，但不一定能掙到錢……）

　　該藥由 Sarepta 和羅氏共同開發(fā)，是全球首款杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因治療藥物。

　　DMD 是一種罕見的遺傳性肌肉疾病，嬰幼兒發(fā)病率 1/3300，且致殘率極高，典型的患者早在 2～3 歲時就會發(fā)病，12～13 歲時就只能依賴輪椅生活，平均活不過 20 歲 [1]。

　　作為一種遺傳病，一種理想的治療思路是：將正常的抗肌萎縮蛋白基因?qū)爰±w維，患者就有可能恢復正常的肌肉功能。

　　但是，抗肌萎縮蛋白基因是目前所知最大的人類基因，常用的一些基因治療載體無法攜帶完整的基因，這也讓 DMD 的基因治療研發(fā)受到廣泛關注。

　　在這其中，最亮眼的就是 Sarepta 的 Elevidys。2019 年，跨國巨頭羅氏制藥為之直接注資 11.5 億美元（約合 83 億人民幣），還外加最高 17 億美元里程碑付款 [3]。

　　終于，在經(jīng)過數(shù)年研發(fā)后，Elevidys 以當時全球第二貴的高價問世，獲得 FDA 加速批準用于治療 4～5 歲患有 DMD 且已確認 DMD 基因發(fā)生突變的兒童患者。

　　2024 年 6 月，這項加速批準正式轉(zhuǎn)為全面批準，同時 Elevidys 還獲得了新的加速批準，適用人群年齡擴大到 4 歲及以上。

　　在當時，F(xiàn)DA 生物制品評估與研究中心主任 Peter Marks 醫(yī)學博士表示：「今天的批準擴大了適合接受這種療法的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者范圍，有助于解決這種毀滅性且危及生命的疾病患者持續(xù)而迫切的治療需求。 」

　　根據(jù) Sarepta 發(fā)表聲明，死亡患者是一名患有非行走型杜氏肌營養(yǎng)不良癥的年輕人，死因為急性肝衰竭。

　　經(jīng)進一步檢測發(fā)現(xiàn)，這名患者近期曾感染巨細胞病毒（CMV），主治醫(yī)生認為這可能是導致此次事件的促發(fā)因素——CMV 可感染肝臟并引起損傷，這種情況也被稱為 CMV 肝炎。

　　Sarepta 表示，急性肝損傷是 Elevidys 及其他腺相關病毒（AAV）介導的基因療法已知的潛在副作用之一，這一點已在 Elevidys 處方標簽中予以明確說明。

　　6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年輕患者在接受臨床試驗用藥后死亡，死因同樣為急性肝衰竭。隨后，Sarepta 表示自愿暫停一項研究，F(xiàn)DA 表示已介入調(diào)查。

　　而就在上周四，Sarepta 再次披露了一例死亡。這次，患者使用的并非 Elevidys，而是另外一款名為 SRP-9004 的在研基因療法（處于 I 期臨床試驗中）。該公司向媒體證實，死亡原因同樣與肝毒性有關。

　　實際上，Elevidys 面臨的爭議，從兩年前獲批開始就一直存在——它是史上唯一一個沒有硬性療效證據(jù)，而是通過 FDA 加速審評程序上市的基因治療藥物。

　　在 FDA 關于該藥上市的專家咨詢委員會會議上，該藥的專家投票是 8 票贊成、6 票反對[5]。

　　最大的問題是，審批依據(jù)的臨床試驗并未直接設置療效終點，而是用了「患者骨骼肌中觀察到了截短型抗肌萎縮蛋白的表達」這個替代終點。

　　反對的專家們認為，這只能說明 Elevidys 成功將基因?qū)肓思±w維中并穩(wěn)定表達，無法證明其是否與患者的臨床癥狀的改善是否有關。

　　在 II 期臨床試驗中，治療組患者第 12 周的肌肉活檢顯示，肌纖維抗肌萎縮蛋白水平已經(jīng)達到了正常人的 40% 左右；但在第 48 周的行走能力評價量表中，治療組和安慰劑組的分數(shù)則并無差異。

　　進一步分析則顯示，Elevidys 成功提高了 4～5 歲兒童的行走能力，但對 6～7 歲兒童則并無效果。也正因如此，F(xiàn)DA 的審批才加上了 4～5 歲這樣一個嚴格的年齡限制 [6]。

　　另一方面，雖然是天價藥，但大多數(shù)人對其未來的市場表現(xiàn)也不看好。在獲得 FDA 加速批準后，多數(shù)報道認為，Elevidys 療效輕微且適用患者非常少，因此很難盈利 [8]。

　　原因很簡單：2300 萬一個療程，太貴了；本來就是罕見病，還嚴格限制 4～5 歲，能用的患者太少了。

　　就如同曾經(jīng)上榜「全球十大最貴藥物」的 Beqvez、Skysona 和 Zynteglo，剛獲批時風光無兩，但短短幾年間就紛紛因「企業(yè)戰(zhàn)略問題」相繼在全球或歐洲區(qū)退市。（點擊查看丁香園往期內(nèi)容：一針 2500 萬，能買北京四合院！全球最貴的藥，才賣一年就退市了…）

　　根據(jù)兩項臨床研究的結果，Elevidys 于 2024 年 6 月獲得 FDA 批準大幅擴展適應癥，從原來的僅限于 4～5 歲具有行走能力的兒童，擴展為 4 歲及以上的兒童（無論是否有行走能力）[9]。

　　根據(jù) Sarepta 2024 財報，Elevidys 上市后的第一年，全年凈收入 8.208 億美元，總額已進入「10 億美元俱樂部」，預計 2025 年銷售額能達到 30 億美元左右。

　　公布第二例死亡病例的同時，Sarepta 宣布，為加強非行走型 DMD 患者安全性，已自愿停止為非行走型的 DMD 患者提供 Elevidys，同時自愿暫停一項臨床研究。

　　當?shù)貢r間 7 月 16 日，Sarepta 發(fā)表聲明表示，已依據(jù) FDA 要求為 Elevidys 補充針對急性肝損傷和急性肝衰竭的黑框警告。[10]

　　這份聲明還提到，公司計劃裁員約 36%，并暫停多個藥物的研究，以節(jié)約成本應對危機。

　　當?shù)貢r間 7 月 18 日，F(xiàn)DA 宣布要求 Sarepta 暫停所有 Elevidys 的銷售，以及多種基因療法的臨床試驗[11]。有 FDA 官員在接受采訪時表示，「正在認真考慮將該療法從市場上撤回」[12]。

　　FDA 生物制品評估與研究中心主任表示：「保護患者安全是我們的首要任務，F(xiàn)DA 不會批準任何弊大于利的產(chǎn)品。如果臨床試驗參與者面臨不合理且重大的患病或損傷風險，F(xiàn)DA 將暫停任何臨床試驗?！筟11]

　　然而，Sarepta 卻在與 FDA 領導層的會面中直接拒絕了停售要求[12]。

　　Sarepta 在 7 月 18 日發(fā)布的最新聲明[13]中表示：「基于我們對數(shù)據(jù)的全面科學解讀，在行走型患者群體中，沒有出現(xiàn)新的安全信號，我們將繼續(xù)向行走型患者群體供應 Elevidys?！?/p>